Hva er Glioblastom (GBM)?

Glioblastom, også kalt glioblastoma multiforme (GBM), er en raskt voksende svulst som oppstår i hjernen og ryggmargen. Det er den vanligste typen ondartet hjernesvulst hos voksne, og utgjør 14.2% av alle hjernesvulster og over halvparten (50.9%) av alle ondartede svulster i sentralnervesystemet. Glioblastom utvikler seg fra gliaceller, en form for ikke-nevronale hjerneceller, som har forskjellige støttefunksjoner for nevronene. Forekomsten av glioblastom er noe høyere hos menn enn kvinner, og risikoen øker med alderen. Medianalderen for diagnosen er 65 år [1, 2].

Glioblastom er en svært alvorlig type hjernesvulst som klassifiseres som et høygradig gliom med WHO-grad 4. Det er en av de mest aggressive formene for hjernesvulst, og har en median overlevelse på rundt 15 måneder etter diagnose  [3]. Det er viktig å understreke at dette er en median, og at overlevelse kan variere betydelig fra person til person. Mange faktorer kan påvirke median overlevelse, inkludert alder, helsetilstand, behandlingsforløp, molekylære egenskaper ved svulsten og hvorvidt hele svulsten kan fjernes helt ved operasjon. For mer informasjon om hva som menes med median overlevelse, hvordan den beregnes og hva dette betyr for den enkelte, se artikkelen Overlevelse – Hva betyr det egentlig?

Symptomer

De fleste glioblastomer blir først oppdaget når sykdommen begynner å gi symptomer, ofte som følge av at svulsten vokser og presser på strukturene i hjernen. Vanlige symptomer inkluderer [4, 5]:

• Hodepine som blir verre over tid
• Kvalme
• Synsforstyrrelser
• Nevrologiske problemer (f.eks. svakhet eller nummenhet i armer eller ben)
• Anfall eller kramper (mer vanlig ved lav-gradige gliomer)

Symptomene kan variere avhengig av hvor i hjernen svulsten befinner seg. Glioblastom sprer seg derimot sjelden utenfor hjernen eller sentralnervesystemet [4, 6].

Diagnostisering

Magnetisk resonanstomografi (MR) er det foretrukne diagnostiske verktøyet for å identifisere glioblastom. Underøkelsen utføres gjerne med eller uten kontrastvæske for å tydeliggjøre svulsten. På MR-bilder vil glioblastom typisk avbildes som en lesjon med en hul og nekrotisk (død) kjerne, omgitt av svulstvev med uklare (diffuse) grenser. Vekstmønstret fører nemlig til at det forekommer diffuse grenser mellom svulsten og det friske vevet i hjernen. I tillegg danner denne typen svulst ofte små blodkar samtidig som den er omgitt av hevelse (ødem), noe som er karakteristisk for høygradige gliomer [4, 5].

For å stille en nøyaktig diagnose, tas vevsprøver fra svulsten under operasjon eller gjennom en biopsi.  Disse prøvene analyseres gjennom patologisk undersøkelse for å bestemme hvilke mutasjoner og molekylære kjennetegn svulsten har [4, 5].

Molekylære kjennetegn

Glioblastom-svulster kan være svært ulike, med store forskjeller både mellom cellene i hver enkelt svulst, og mellom cellene i nylig diagnostiserte og tilbakevendende svulster (tilbakefall) [3]. Dette bidrar til å gjøre glioblastom mer motstandsdyktig mot mange behandlingsmetoder. Derimot er det vanlig å teste hjernesvulster for et sett av mutasjoner som er sentrale i progresjonen til selve sykdommen, og som er viktig for å stille den endelige diagnosen. Noen av de viktigste molekylære markørene er:

• IDH1 og IDH2: To gener som normalt hjelper cellene med å utføre viktige prosesser knyttet til energiproduksjon og -omsetning. Når disse genene er muterte, kan stoffskiftet i cellene forandres, noe som kan påvirke hvordan kreften vokser og sprer seg [7]. Glioblastomer har nemlig ingen mutasjoner i disse genene, og er såkalt villtype [8]. Dette er noe som bidrar til å gjøre glioblastom mer aggressiv enn andre mindre alvorlige typer hjernekreft.
• MGMT-promotermetylering: Hvis denne markøren er til stede, vil svulsten ha bedre respons på kjemoterapien temozolomid. Temozolomid er den vanligste kjemoterapien brukt mot glioblastom. MGMT-promotermetylering forekommer i 36-75% av tilfeller med glioblastom [9]. Hvis man tester positivt for MGMT-promotormetylering vil dette si at man vil ha bedre effekt og prognose som følge av temozolomid behandling enn når man tester negativt. MGMT-promotormetylering fører nemlig til redusert produksjon av et enzym som bryter ned temozolomid, slik at medisinen virker bedre [10].

Andre gener blir også ofte sjekket, spesielt for prognostiske og prediktive hensyn. For eksempel vil mutasjoner i både TERT og EGFR indikere en mer aggressiv form for glioblastom, og dermed dårligere prognose [11].Både TERT og EGFR er diagnostisk for glioblastom i fravær av andre mutasjoner som er diagnostisk for andre typer gliomer [12]. TP53 mutasjoner er også forbundet med dårligere prognoseog kan i noen tilfeller knyttes til genetisk arvelig sykdom. Derimot pågår det mye forskning på å utvikle målrettede behandlinger for kreftdiagnoser med P53 mutasjoner [13]. NTRK-fusjoner og BRAF mutasjoner kan også forekomme, men disse er sjeldne i glioblastom. Derimot hvis man tester positivt for disse mutasjonene, kan det være prediktivt for målrettede behandlinger [14, 15].

Behandlingsalternativer

Hvis svulsten kan opereres, vil kirurgi ofte være førstevalget for å fjerne tumorvev. Men på grunn av svulstens diffuse vekstmønster vil man aldri klare å fjerne alle kreftcellene. Dette er fordi det under operasjonen er vanskelig å skille mellom grensene til den diffuse svulsten og det friske vevet. I noen tilfeller kan ikke svulsten opereres på grunn av hvor i hjernen den sitter. Dette forekommer spesielt når svulsten vokser inn i de mest følsomme delene av hjernen. Uavhengig av om man har blitt operert eller ikke, er det også vanlig å få strålebehandling, gjerne med eller uten tilleggsbehandling (adjuvant) med temozolomid. Temozolomid er som tidligere nevnt den foretrukne kjemoterapien mot glioblastom. Dette er fordi den kan krysse blod-hjerne-barrieren som stopper mange typer medisiner fra å nå inn i hjernen. Blod-hjerne-barrieren fungerer som et filtersystem som beskytter hjernen mot uvedkommende stoffer i blodet og som dermed begrenser levering av legemidler til hjernen. Dette gjør at mange konvensjonelle kreftbehandlinger ikke kan brukes mot hjernekreft.

Standardbehandlingen for nylig diagnostisert glioblastom involverer derimot kirurgi, stråling med samtidig og adjuvant temozolomid. Adjuvant temozolomid behandling strekker seg som regel over 6 måneder. Denne terapien blir ofte referert til som Stupps protokoll [15]. Alder og generell helse vil bidra til å sette rammene for hvilken behandling man kan få. Ved økende alder og sviktende helse vil legen overveie om det er gunstig å gi et helt forløp av standardbehandlingen.

Oppfølging og tilbakefall

Tilbakefall av glioblastom er vanlig, dette er fordi nåværende behandlinger ikke kan fjerne kreften fullstendig. Glioblastom har nemlig en diffus karakter, noe som gjør at kreftcellene kan spre seg inn i omkringliggende hjernevev [16, 17]. Tilbakefall oppstår oftest i nærheten av den opprinnelige svulsten [16]. Når dette skjer, kan en ny operasjon, strålebehandling og/eller kjemoterapi vurderes.

Internasjonale retningslinjer anbefaler livslang oppfølgning av glioblastom pasienter etter behandling. Dette skyldes den høye risikoen for tilbakefall.

Forskning og veien fremover

På grunn mangelen på effektive terapeutiske behandlinger, pågår det mye forskning rundt om i verden på glioblastom. Det finnes flere nye og utprøvende behandlingsformer. Basert på mutasjonene og de molekylære egenskapene til svulsten kan det være mulig å få målrettede behandlinger, medikamenter, og immunterapier.

Det er mange kliniske studier som pågår for glioblastom både i Norge og internasjonalt. Disse studiene kan utforske alt fra alternative operasjonsmetoder og nye strålingsprotokoller, til målrettede behandlinger, immunterapier, kreftvaksiner, genterapier, og mer. Det anbefales ofte å delta i kliniske studier når man har glioblastom, da dette gir pasienten tilgang til de nyeste behandlingene og flere behandlingsalternativer [10].

Ordbok

Diffus: Begrep som beskriver grensen mellom svulst og vanlig vev. Diffuse svulster vokser inn i omliggende vev, noe som gjør dem vanskeligere å fjerne.

Adjuvant behandling: Tilleggsbehandling som gis etter hovedbehandling. Dette kan for eksempel være cellegiftbehandling etter stråleterapi.

Referanser

1.           Ostrom, Q.T., et al., CBTRUS Statistical Report: Primary Brain and Other Central Nervous System Tumors Diagnosed in the United States in 2016-2020. Neuro Oncol, 2023. 25(12 Suppl 2): p. iv1-iv99.

2.           Ostrom, Q.T., et al., CBTRUS Statistical Report: Primary Brain and Other Central Nervous System Tumors Diagnosed in the United States in 2012–2016. Neuro-Oncology, 2019. 21(Supplement_5): p. v1-v100.

3.           Marenco-Hillembrand, L., et al., Trends in glioblastoma: outcomes over time and type of intervention: a systematic evidence based analysis. J Neurooncol, 2020. 147(2): p. 297-307.

4.           Nasjonalt handlingsprogram med retningslinjer for diagnostikk, behandling og oppfølging av hjernesvulster. 2020.

5.           Dietrich, J., Clinical presentation, diagnosis, and initial surgical management of high-grade gliomas. UpToDate, 2024.

6.           Xiu, J., et al., Molecular features of gliomas with high tumor mutational burden. Journal of Clinical Oncology, 2020. 38(15_suppl): p. 2549-2549.

7.           Clark, O., K. Yen, and I.K. Mellinghoff, Molecular Pathways: Isocitrate Dehydrogenase Mutations in Cancer. Clin Cancer Res, 2016. 22(8): p. 1837-42.

8.           Louis, D.N., et al., The 2021 WHO Classification of Tumors of the Central Nervous System: a summary. Neuro Oncol, 2021. 23(8): p. 1231-1251.

9.           Bello, M.J., et al., Hypermethylation of the DNA repair gene MGMT: association with TP53 G:C to A:T transitions in a series of 469 nervous system tumors. Mutat Res, 2004. 554(1-2): p. 23-32.

10.        Batchelor, T., Initial treatment and prognosis of IDH-wildtype glioblastoma in adults. UpToDate, 2024.

11.        Labussiere, M., et al., Combined analysis of TERT, EGFR, and IDH status defines distinct prognostic glioblastoma classes. Neurology, 2014. 83(13): p. 1200-6.

12.        Louis, D.N., D. Schiff, and T. Batchelor, Classification and pathologic diagnosis of gliomas, glioneuronal tumors, and neuronal tumors. UpToDate, 2024.

13.        Zhang, Y., et al., The p53 Pathway in Glioblastoma. Cancers (Basel), 2018. 10(9).

14.        Batchelor, T.S., H. A.; Carter, B. S., Management of recurrent high-grade gliomas. UpToDate, 2024.

15.        Tracy, B., Management of recurrent high-grade gliomas. UpToDate, 2021.

16.        Nabors, L.B., Central nervous system cancers, Version 2.2021, NCCN clinical practice guidelines in oncology. Journal of the National Comprehensive Cancer Network, 2021.

17.        BMJ Best Practice Astrocytic brain tumours. BMJ, 2019.