Bildetekst: Astrocytter er en type gliaceller som hjelper til med å regulere og modulere miljøet rundt nervecellene. De forsyner nervecellene med energi, støtter signaliseringsfunksjonene deres, og reagerer når det forekommer skade eller inflammasjon [1]. På bildet over kan du se astrocytter (grønn) koblet til en nervecelle (gul) og oligodendrocytt (blå), med omkringliggende mikroglia (beige). Astrocyttene, oligodendrocyttene, og mikroglia støtter nervecellene ved å opprettholde miljøet rundt nervecellene.

Hva er astrocytom?

Astrocytom er en type hjernesvulst som stammer fra en form for gliaceller kalt astrocytter. Gliaceller er en samlebetegnelse for de cellene i hjernen som støtter nervecellene (nevronene), og astrocyttene hjelper til med å regulere og modulere miljøet rundt nervecellene [1, 2].

Astrocytomer deles inn i 4 grader basert på hvor alvorlige og aggressive de er:

• Pilocytisk astrocytom (grad 1): En godartet svulst som hovedsakelig rammer barn og unge voksne. Denne typen vokser langsomt og er ikke infiltrativ, noe som betyr at den ikke sprer seg til andre deler av hjernen. Kirurgi er ofte svært effektiv som behandling, og mange blir helt friske etter fjerning av svulsten. Denne typen hjernesvulst vil ikke bli diskutert ytterligere i denne artikkelen [3].
• Diffuse astrocytomer (grad 2-4): Disse svulstene er infiltrative, noe som betyr at de vokser inn i hjernens strukturer. Det er på grunn av denne karakteristikken at de regnes som ondartede (aggressive) [4].  Diffuse astrocytomer kjennetegnes ved at de har en IDH-mutasjon og mangler en genetisk forandring kalt 1p/19q kodelesjon, som skiller dem fra oligodendrogliomer [2]. Diffuse astrocytomer rammer hovedsakelig voksne, med en medianalder på 37 år, og er noe vanligere hos menn enn kvinner [5].

De diffuse astrocytomene deles inn i tre grader:

• Diffus astrocytom (grad 2): Den minst aggressive typen av diffuse astrocytomer og per definisjon et lavgradig gliom, med langsom vekst og en median overlevelse på rundt 11 år [2].
• Anaplastisk astrocytom (grad 3): En mer aggressiv form for astrocytom, som per definisjon regnes som et høygradig gliom, med en median overlevelse på rundt 9 år [2].
• Astrocytom grad 4 (tidligere kjent som IDH-mutant glioblastom): Den mest aggressive formen for astrocytom, som per definisjon regnes som et høygradig gliom. Astrocytom grad 4 har en median overlevelse på rundt 2.5 år, noe som er dobbelt så lenge som forventet for glioblastomer uten IDH-mutasjon [2, 6, 7]. I dag brukes diagnosen glioblastom kun for svulster uten mutasjoner i IDH, H3 K27M og H3 G34 [2].

Viktig å merke seg: Den oppgitte overlevelsen er medianoverlevelse, dermed kan det være store individuelle forskjeller mellom forskjellige pasienter (For mer info se artikkelen «Overlevelse – Hva betyr det egentlig?»). Det har vært en rekke utviklinger innenfor kreftforskningen i de siste årene som kan ha en positiv innvirkning på forventet overlevelse med astrocytom.

Denne artikkelen tar for seg astrocytom grad 3 (anaplastisk). For mer informasjon om de andre formene for astrocytom se artiklene «Astrocytom grad 2 (diffus)» og «Astrocytom grad 4».   

Symptomer

Symptomene ved høygradige astrocytomer (anaplastisk astrocytom og astrocytom grad 4) utvikler seg ofte raskt. Vanlige symptomer inkluderer  [8]:

• Økt intrakranielt trykk: Dette kan gi hodepine, tretthet, kvalme og kognitive utfordringer.
• Lokale nevrologiske symptomer: Avhengig av hvor svulsten sitter i hjernen, kan man oppleve svakhet i enkelte kroppsdeler, koordinasjonsvansker eller andre symptomer som påvirker spesifikke funksjoner i kroppen.
• Epileptiske anfall: Kan forekomme, men er mindre vanlig sammenlignet enn ved diffuse CNS WHO grad 2 gliomer.

Økt tretthet er en vanlig restplage som kan oppstå etter behandlinger som kirurgi, strålebehandling og kjemoterapi. Dette er en viktig del av symptombildet som påvirker hverdagen til pasienter med høygradige gliomer  [8].

Diagnostisering

Magnetisk resonanstomografi (MR), med eller uten kontrastvæske, er det foretrukne verktøyet for å diagnostisere hjernesvulster som astrocytom. Computertomografi (CT) kan også benyttes i enkelte tilfeller. Anaplastiske astrocytomer (grad 3) vises ofte som en masse med diffuse (uklare) grenser og kontrastladning (opptak av kontrastvæske) på MR. Kontrastladning indikerer som regel svulst med grad 3 og 4, som kjennetegner svulster av høyere grad. Det er imidlertid viktig å merke seg at kontrastladning ikke alltid betyr at svulsten er av høyere grad, samtidig som fravær av kontrastladning ikke utelukker svulst av høyere grad [2, 9, 10]. Et annet kjennetegn på høygradige svulster er økt cellevekst og høyere celletetthet (antall celler i et avgrenset område), som kjennetegnes av områder med opphopning av celler [2].

Bildediagnostikk alene er sjelden tilstrekkelig for en endelig diagnose. For å bekrefte diagnosen må det tas vevsprøver (biopsi eller under operasjon), der svulstens molekylære egenskaper analyseres [2, 9, 10].

Molekylære kjennetegn

Diffuse astrocytomer har bestemte genetiske endringer som påvirker hvordan kreftcellene oppfører seg. De kjennetegnes ved:

• Mutasjoner i IDH1- eller IDH2-genet: To gener som normalt hjelper cellene med å utføre viktige prosesser knyttet til energiproduksjon og -omsetning. Når disse genene er muterte, kan stoffskiftet i cellene forandres, noe som påvirker hvordan kreften vokser og sprer seg [2, 8, 11].
• Fravær av 1p19q-kodelesjon: Denne genetiske forandringen er vanlig i oligodendrogliomer, men fravær av 1p19q-kodelesjon er et kjennetegn på astrocytomer [2, 8, 11].

Et annet gen som ofte er mutert i astrocytomer er ATRX, som spiller en viktig rolle i å organisere cellenes DNA. TP53, et viktig gen som beskytter mot kreft, kan også ha mutasjoner. Når disse genene er mutert, er det lite sannsynlig at svulsten har en 1p/19q-kodelesjon [2, 8, 11].

I noen tilfeller kan genet CDKN2A/B bli fullstendig slettet i astrocytomer (homogen delesjon). Dette regnes som en mer alvorlig prognostisk faktor, og er karakteristisk for astrocytom grad 4 [2, 8, 11]. MGMT-promotermetylering kan forekomme i anaplastisk astrocytom. Dette regnes som en positiv prognostisk markør som er knyttet til lengre overlevelse og som kan indikere bedre effekt av kjemoterapi som temozolomid [12, 13].

Enkelte astrocytomer kan også ha mer sjeldne mutasjoner i BRAF- og NTRK-genene, som kan gi muligheter for målrettet behandling [8]. Disse genetiske faktorene hjelper legene med å forstå svulstens egenskaper og velge den beste behandlingen.

Behandlingsalternativer

Diagnosen anaplastisk astrocytom er en diagnose som man har livet ut. Dette er fordi tumorcellene vokser inn i strukturene i hjernen, noe som gjør det umulig å fjerne alt tumorvev med kirurgi. Underveis i behandlingsforløpet vil pasienter bli vurdert av et såkalt multidisiplinært team (MDT), som består av spesialister som nevrokirurg, onkolog, patolog, nevroradiolog, og andre spesialister som for eksempel nevrolog. Teamet vurderer sammen den beste behandlingsplanen for hver enkelt pasient.

Kirurgi er som regel førstelinjebehandlingen. Målet er å fjerne mest mulig av svulsten, samt å ta prøver for molekylærpatologisk analyse, som er avgjørende for videre behandling. Graden av reseksjon, altså hvor mye av svulsten som blir fjernet, er en viktig prognostisk faktor og høy reseksjonsgrad er knyttet til bedre overlevelse. Dersom reseksjonsgraden viser seg å være lavere enn ønsket, kan det bli relevant å foreta en ny runde med kirurgi [8].

Etter kirurgi vil legene dine diskutere hva som er den beste behandlingen videre. Som regel anbefales det å gjennomføre strålebehandling med etterfølgende (adjuvant) kjemoterapi, i form av temozolomid. Behandlingsomfanget tilpasses individuelt basert på pasientens helsetilstand og andre relevant faktorer [8, 12].

Oppfølging og tilbakefall

Etter behandlingsforløpet vil pasientene vanligvis bli fulgt opp regelmessig med MR-bilder hver 3-4. måned. Ved stabil sykdom, kan intervallet mellom hver MR-kontroll utvides til hver 12. måned. Dette gir mulighet til å overvåke svulstens utvikling og tilpasse videre behandling ved behov [8].

I denne perioden kan det bli relevant å gjennomgå en eller annen form for rehabilitering. Mange pasienter med hjernesvulst, og som har fått strålebehandling til hodet, opplever nevrokognitive problemer etter gjennomført behandling. Dette er normalt, men det kan bli relevant å gjennomgå en kognitiv kartlegging og rehabiliteringsprosess. Pasienter i reproduktiv alder kan også oppleve fertilitetsproblemer etter behandling med kjemoterapi, mange blir derfor oppfordret til å oppsøke fertilitetsbevarende tiltak før behandlingen starter [8, 14].

De fleste pasienter med anaplastisk astrocytom vil på et eller annet tidspunkt oppleve tilbakefall (rekurrens). I noen tilfeller kan svulsten bli mer aggressiv og komme tilbake med en høyere grad enn ved første diagnose, noe som kalles malign transformasjon.

Ved tilbakefall vil behandling vurderes på nytt ofte i MDT team. Det kan bli relevant å gjennomgå ny kirurgi, strålebehandling, kjemoterapi eller andre medikamentelle behandlinger, avhengig av svulstens egenskaper, pasientens helsetilstand, og tidligere behandling. For eksempel, hvis man har fått strålebehandling for mindre enn et år siden, er det vanligvis ikke aktuelt med ny stråling i samme område. I Norge vil man som regel ikke bli vurdert for ny strålebehandling før det har gått 2-3 år siden første strålebehandling. Når det angår kjemoterapi, kan det hende at man får en ny runde med temozolomid, eventuelt kan man også få PCV eller lomustin. Valget av behandling avhenger hovedsakelig av hvilken kjemoterapi pasienten fikk ved primærdiagnosen, effekten av behandlingen, bivirkninger, og tiden som har gått siden primærbehandlingen. Utover dette, kan det hende at legene dine vil vurdere målrettede behandlinger basert på eventuelle mutasjoner [8].

Inklusjon i en klinisk studie kan også bli vurdert på dette stadiet [8]. Etter ny behandling vil pasienten igjen følges opp regelmessig med MR-undersøkelser for å overvåke utviklingen og tilpasse behandlingen ved behov [12].

Forskning og veien fremover

Vorasidenib er et medikament som virker direkte på IDH-mutasjonen, som representerer et stort fremskritt innen kreftforskning og behandling av hjernekreft. INDIGO-studien, som undersøkte effekten av vorasidenib hos pasienter med grad 2 astrocytom og oligodendrogliom, viste en betydelig forbedring i progresjonsfri overlevelse hos de som fikk medisinen [15]. Denne målrettede behandlingen, som angriper en av de viktigste mutasjonene i disse svulstene, ble godkjent i USA i august 2024 for behandling av lavgradige diffuse gliomer med IDH-mutasjon (astrocytom og oligodendrogliom grad 2) [12].

Derimot har ikke medikamentet ennå blitt godkjent for behandling av anaplastisk astrocytom, og det er heller ikke tilgjengelig i Norge. Men pågående studier undersøker om medikamentet også kan være effektivt for høygradige gliomer med IDH-mutasjon [4, 11]. Innføringen av medikamenter som vorasidenib markerer et skifte mot en mer målrettet kreftbehandling, hvor pasienter kan få behandling som både er effektiv og skånsom sammenlignet med tradisjonell kjemoterapi.

Det pågår mye forskning rundt om i verden og en rekke kliniske studier for å utvikle flere medikamenter som vorasidenib. Selv om vi ennå ikke har en kur for anaplastisk astrocytom, anbefales det ofte å vurdere deltakelse i kliniske studier når man har en slik diagnose. Dette gir pasientene tilgang til nye behandlingsmuligheter som kan forbedre prognosen og gi bedre livskvalitet [12, 16]. Samtidig gir det en unik mulighet til å bidra til utviklingen av fremtidens kreftbehandling.

Ordbok:

Celletetthet: Omtaler mengden celler som finnes i et avgrenset område av vev. Økt celletetthet betyr at det er flere celler enn normalt i dette området, noe som ofte kan indikere unormal cellevekst, slik som i svulster.

Diffus: Begrep som beskriver avgrensningen til svulsten i forhold til vanlig vev. Diffuse svulster vokser inn i omliggende vev, noe som gjør dem vanskeligere å fjerne.

Malign transformasjon: Er når en svulst med lavere grad gjennomgår molekylære endringer som gjør at den kan bli klassifisert med en høyere grad.  

Referanser

1.           Siracusa, R., R. Fusco, and S. Cuzzocrea, Astrocytes: Role and Functions in Brain Pathologies. Front Pharmacol, 2019. 10: p. 1114.

2.           Louis, D.N., D. Schiff, and T. Batchelor, Classification and pathologic diagnosis of gliomas, glioneuronal tumors, and neuronal tumors. UpToDate, 2024.

3.           Chheda, M.G. and P.Y. Wen, Uncommon brain tumors. UpToDate, 2024.

4.           Louis, D.N., et al., The 2021 WHO Classification of Tumors of the Central Nervous System: a summary. Neuro Oncol, 2021. 23(8): p. 1231-1251.

5.           Ostrom, Q.T., et al., CBTRUS Statistical Report: Primary Brain and Other Central Nervous System Tumors Diagnosed in the United States in 2016-2020. Neuro Oncol, 2023. 25(12 Suppl 2): p. iv1-iv99.

6.           Salari, N., et al., Patients’ Survival with Astrocytoma After Treatment: a Systematic Review and Meta-analysis of Clinical Trial Studies. Indian J Surg Oncol, 2022. 13(2): p. 329-342.

7.           Nobusawa, S., et al., IDH1 mutations as molecular signature and predictive factor of secondary glioblastomas. Clin Cancer Res, 2009. 15(19): p. 6002-7.

8.           Helsedirektoratet, Diffuse gliomer hos voksne – handlingsprogram. 2024.

9.           Wong, E.T. and J.K. Wu, Overview of the clinical features and diagnosis of brain tumors in adults. UpToDate, 2023.

10.        Bruce, J.N., et al., Astrocytoma Workup. Medscape, 2024.

11.        Helsedirektoratet, Hjernesvulster generelt (hos voksne) – handlingsprogram. 2024.

12.        Recht, L.D., M. van den Bent, and H.A. Shih, Treatment and prognosis of IDH-mutant astrocytomas in adults. UpToDate, 2024.

13.        Haque, W., et al., Prognostic and predictive impact of MGMT promoter methylation in grade 3 gliomas. Journal of Clinical Neuroscience, 2021. 85: p. 115-121.

14.        Dietrich, J., V. Gondi, and M. Prafulchandra Mehta, Delayed complications of cranial irradiation. UpToDate, 2024.

15.        Mellinghoff, I.K., et al., Vorasidenib in IDH1- or IDH2-Mutant Low-Grade Glioma. N Engl J Med, 2023. 389(7): p. 589-601.

16.        van den Bent, M., Treatment and prognosis of IDH-mutant, 1p/19q-codeleted oligodendrogliomas in adults. UpToDate, 2024.