Bildetekst: Astrocytter er en type gliaceller som hjelper til med å regulere og modulere miljøet rundt nervecellene. De forsyner nervecellene med energi, støtter signaliseringsfunksjonene deres, og reagerer når det forekommer skade eller inflammasjon [1]. På bildet over kan du se astrocytter (grønn) koblet til en nervecelle (gul) og oligodendrocytt (blå), med omkringliggende mikroglia (beige). Astrocyttene, oligodendrocyttene, og mikroglia støtter nervecellene ved å opprettholde miljøet rundt nervecellene.

Hva er astrocytom?

Astrocytom er en type hjernesvulst som stammer fra en form for gliaceller kalt astrocytter. Gliaceller er en samlebetegnelse for de cellene i hjernen som støtter nervecellene (nevronene), og astrocyttene hjelper til med å regulere og modulere miljøet rundt nervecellene [1, 2].

Astrocytomer deles inn i 4 grader basert på hvor alvorlige og aggressive de er:

• Pilocytisk astrocytom (grad 1): En godartet svulst som hovedsakelig rammer barn og unge voksne. Denne typen svulst vokser langsomt og er ikke infiltrativ, noe som betyr at den ikke sprer seg til andre deler av hjernen. Kirurgi er ofte svært effektivt som behandling, og mange blir helt friske etter fjerning av svulsten. Denne typen hjernesvulst vil ikke bli diskutert ytterligere i denne artikkelen [3].
• Diffuse astrocytomer (grad 2-4): Disse svulstene er infiltrative, noe som betyr at de vokser inn i hjernens strukturer. Det er denne egenskapen som gjør at de regnes som ondartede (aggressive) [4]. Diffuse astrocytomer kjennetegnes ved at de har en IDH-mutasjon og mangler en genetisk endring kalt 1p/19q kodelesjon. Denne endringen skiller astrocytomer fra oligodendrogliomer [2]. Diffuse astrocytomer rammer hovedsakelig voksne, med en medianalder på 37 år, og er noe vanligere hos menn enn kvinner [5].

De diffuse astrocytomene deles inn i tre grader:

• Diffus astrocytom (grad 2): Den minst aggressive typen av diffuse astrocytomer og per definisjon et lavgradig gliom, med langsom vekst og en median overlevelse på rundt 11 år [2].
• Anaplastisk astrocytom (grad 3): En mer aggressiv form for astrocytom, som per definisjon regnes som et høygradig gliom, med en median overlevelse på rundt 9 år [2].
• Astrocytom grad 4 (tidligere kjent som IDH-mutant glioblastom): Den mest aggressive formen for astrocytom, som per definisjon regnes som et høygradig gliom. Astrocytom grad 4 har en median overlevelse på rundt 2.5 år, noe som er dobbelt så lenge som forventet for glioblastomer uten IDH-mutasjon [2, 6, 7]. I dag brukes diagnosen glioblastom kun for svulster uten mutasjoner i IDH, H3 K27M og H3 G34 [2].

Viktig å merke seg: Den oppgitte overlevelsen er medianoverlevelse, dermed kan det være store individuelle forskjeller mellom forskjellige pasienter (For mer info se artikkelen «Overlevelse – Hva betyr det egentlig?»). Det har vært en rekke utviklinger innenfor kreftforskningen i de siste årene som kan ha en positiv innvirkning på forventet overlevelse med astrocytom.  

Denne artikkelen tar for seg astrocytom grad 4. For mer informasjon om de andre formene for astrocytom se artikklene «Astrocytom grad 2 (diffus)» og «Astrocytom grad 3 (anaplastisk)». 

Symptomer

Symptomene ved høygradige astrocytomer (anaplastisk astrocytom og astrocytom grad 4) utvikler seg ofte raskt. Vanlige symptomer inkluderer  [8, 9]:

• Økt intrakranielt trykk: Dette kan gi hodepine, tretthet, kvalme og kognitive utfordringer.
• Lokale nevrologiske symptomer: Avhengig av hvor svulsten sitter i hjernen, kan man oppleve svakhet i enkelte kroppsdeler, koordinasjonsvansker eller andre symptomer som påvirker spesifikke funksjoner i kroppen.
• Epileptiske anfall: Disse forekommer, men er et mindre vanlig debutsymptom sammenlignet med ved diffuse CNS WHO grad 2 gliomer.

Økt trettbarhet er en vanlig restplage som kan oppstå etter behandlinger som kirurgi, strålebehandling og kjemoterapi. Dette er en viktig del av symptomene som påvirker hverdagen til pasienter med høygradige gliomer  [8, 9].

Diagnostisering

Magnetisk resonanstomografi (MR), med eller uten kontrastvæske, er det foretrukne verktøyet for å diagnostisere hjernesvulster som astrocytom. Computertomografi (CT) kan også benyttes i enkelte tilfeller. Høygradig astrocytom (grad 3 og 4) vises ofte som en masse med diffuse (uklare) grenser og kontrastladning (opptak av kontrastvæske) på MR. Kontrastladning indikerer som regel svulst med grad 3 og 4, som kjennetegner svulster av høyere grad. Det er imidlertid viktig å merke seg at kontrastladning ikke alltid betyr at svulsten er av høyere grad [2, 10, 11].

Et annet kjennetegn på høygradige svulster er høyere celletetthet (antall celler), som vises som områder med opphopning av celler på bildene. Astrocytom grad 4 deler flere karakteristikker med glioblastom, men har en mer oligodendroglia-lignende struktur og generelt mindre nekrose (celledød) [2].

Bildediagnostikk alene er sjelden tilstrekkelig for en endelig diagnose. For å bekrefte diagnosen må det tas vevsprøver (biopsi eller under operasjon), der svulstens molekylære egenskaper analyseres [2, 10, 11].

Molekylære kjennetegn

Diffuse astrocytomer har bestemte genetiske endringer som påvirker hvordan kreftcellene oppfører seg. De kjennetegnes ved:

• Mutasjoner i IDH1- eller IDH2-genet: To gener som normalt hjelper cellene med å utføre viktige prosesser knyttet til energiproduksjon og -omsetning. Når disse genene er muterte, kan stoffskiftet i cellene forandres, noe som påvirker hvordan kreften vokser og sprer seg [2, 8, 12].
• Fravær av 1p19q-kodelesjon:  Denne genetiske forandringen er vanlig i oligodendrogliomer, men fravær av 1p19q-kodelesjon er et kjennetegn på astrocytomer [2, 8, 12].

Et annet gen som ofte er mutert i astrocytomer er ATRX, som spiller en viktig rolle i å organisere cellenes DNA. TP53, et viktig gen som beskytter mot kreft, kan også ha mutasjoner. Når disse genene er mutert, er det lite sannsynlig at svulsten har en 1p/19q-kodelesjon [2, 8, 12].

I noen tilfeller kan genet CDKN2A/B bli fullstendig slettet i astrocytomer (homogen delesjon). Dette regnes som en mer alvorlig prognostisk faktor, og er karakteristisk for astrocytom grad 4 [2]. MGMT-promotormetylering kan også forekomme i astrocytomer. Dette regnes som en positiv prognostisk markør fordi det kan forbedre effekten av temozolomid, en vanlig type kjemoterapi som brukes i behandlingen av hjernesvulst [13]

Enkelte astrocytomer kan også ha mer sjeldne mutasjoner i BRAF- og NTRK-genene, som kan gi mulighter for målrettet behandling [8]. Disse genetiske faktorene hjelper legene med å forstå svulstens egenskaper og velge den beste behandlingen.

Behandlingsalternativer

Diagnosen diffus astrocytom er en diagnose man har livet ut. Dette er fordi tumorcellene vokser inn i strukturene i hjernen, noe som gjør det umulig å fjerne alt tumorvev med kirurgi. Likevel, er kirurgi den viktigste førstelinjebehandlingen (maksimal trygg reseksjon). Målet er å fjerne mest mulig av svulsten, samt å ta prøver for molekylærpatologisk analyse, som er avgjørende for videre behandling [8]. Graden av reseksjon, altså hvor mye av svulsten som blir fjernet, er viktig for prognosen [8]. Etter kirurgi blir hver enkelt pasient diskutert i et såkalt multidisiplinært team (MDT)-møte. Her diskuterer legene hva som er behandlingsplanen videre.

Etter kirurgi, anbefales det som regel å gjennomføre strålebehandling med samtidig og tilleggsbehandling med kjemoterapi, i form av temozolomid. Behandlingsomfanget tilpasses pasientens helsetilstand og andre relevant faktorer [8, 13].

Oppfølging og tilbakefall

Etter behandlingsforløpet vil pasientene vanligvis bli fulgt opp regelmessig med MR-bilder hver 3-4. måned. Ved langvarig stabil sykdom, kan intervallet mellom hver MR-kontroll utvides til hver 6. måned. Dette gir mulighet til å overvåke svulstens utvikling og tilpasse videre behandling ved behov [8].

I denne perioden kan det bli relevant å gjennomgå en eller annen form for rehabilitering. Mange pasienter med hjernesvulst, og som har fått strålebehandling til hodet, opplever nevrokognitive problemer etter gjennomført behandling. Dette er normalt, men det kan bli relevant å gjennomgå en kognitiv kartlegging og rehabiliteringsprosess. Pasienter i reproduktiv alder kan også oppleve fertilitetsproblemer etter behandling med kjemoterapi, noen blir derfor oppfordret til å oppsøke fertilitetsbevarende tiltak før behandlingen starter [8, 14].

De fleste pasienter med astrocytom grad 4 vil på et eller annet tidspunkt oppleve tilbakefall (rekurrens). Det finnes ingen standard behandling for rekurrent høygradig gliom, derfor anbefales det at pasienter blir diskutert i multidisiplinært team (MDT). Ved tilbakefall vil behandling vurderes på nytt, som kan inkludere kirurgi, strålebehandling, kjemoterapi eller andre medikamentelle behandlinger, avhengig av svulstens egenskaper, pasientens helsetilstand, og tidligere behandling. For eksempel, hvis man har fått strålebehandling for mindre enn ett år siden, er det vanligvis ikke aktuelt med ny stråling i samme område. I Norge vil man som regel ikke bli vurdert for ny strålebehandling før det har gått 2-3 år siden første strålebehandling. Når det gjelder kjemoterapi, kan det hende at man får en ny runde med temozolomid, eventuelt kan man også få PCV eller lomustin. Valget av behandling avhenger hovedsakelig av hvilken kjemoterapi pasienten fikk ved primærdiagnosen, effekten av behandlingen, bivirkninger, og tiden som har gått siden primærbehandlingen. Utover dette, kan det hende at legene dine vil vurdere målrettede behandlinger basert på eventuelle mutasjoner [8].

Inklusjon i en klinisk studie kan også bli vurdert på dette stadiet [8]. Etter ny behandling vil pasienten igjen følges opp regelmessig med MR-undersøkelser for å overvåke utviklingen og tilpasse behandlingen ved behov [13].

Forskning og veien fremover

Vorasidenib er et medikament som virker direkte på IDH-mutasjonen, som representerer et stort fremskritt innen kreftforskning og behandling av hjernekreft. INDIGO-studien, som undersøkte effekten av vorasidenib hos pasienter med grad 2 astrocytom og oligodendrogliom, viste en betydelig forbedring i progresjonsfrioverlevelse hos de som fikk medisinen [15]. Denne målrettede behandlingen, som angriper en av de viktigste mutasjonene i disse svulstene, ble godkjent i USA i august 2024 for behandling av lavgradige diffuse gliomer med IDH-mutasjon (astrocytom og oligodendrogliom grad 2) [13].

Derimot har ikke medikamentet ennå blitt godkjent for behandling av astrocytom grad 4, og det er heller ikke tilgjengelig i Norge. Om medikamentet også kan være effektivt mot høygradige gliomer med IDH-mutasjon vil være fokus i fremtidige studier [15]. Innføringen av medikamenter som vorasidenib markerer et skifte mot en mer målrettet kreftbehandling, hvor pasienter kan få behandling som både er effektiv og skånsom sammenlignet med tradisjonell kjemoterapi.

Det pågår mye forskning rundt om i verden og en rekke kliniske studier for å utvikle flere medikamenter som vorasidenib. Selv om vi ennå ikke har en kur, anbefales det ofte å vurdere deltakelse i kliniske studier når man har en diagnose som diffus astrocytom. Dette gir pasienter tilgang til nye behandlingsmuligheter som kan forbedre prognosen og gi bedre livskvalitet [13, 16]. Samtidig gir det en unik mulighet til å bidra til utviklingen av fremtidens kreftbehandling.

Ordbok:

Celletetthet: Omtaler mengden celler som finnes i et avgrenset område av vev. Økt celletetthet betyr at det er flere celler enn normalt i dette området, noe som ofte kan indikere unormal cellevekst, slik som i svulster.

Diffus: Begrep som beskriver avgrensningen til svulsten i forhold til vanlig vev. Diffuse svulster vokser inn i omliggende vev, noe som gjør dem vanskeligere å fjerne.

Nekrose: En form for ukontrollert celledød, der celler dør på grunn av skade, sykdom eller behandling som strålebehandling. I svulster kan nekrose være et tegn på at kreftvev vokser så fort at det ikke får nok næring.

Referanser

1.           Siracusa, R., R. Fusco, and S. Cuzzocrea, Astrocytes: Role and Functions in Brain Pathologies. Front Pharmacol, 2019. 10: p. 1114.

2.           Louis, D.N., D. Schiff, and T. Batchelor, Classification and pathologic diagnosis of gliomas, glioneuronal tumors, and neuronal tumors. UpToDate, 2024.

3.           Chheda, M.G. and P.Y. Wen, Uncommon brain tumors. UpToDate, 2024.

4.           Louis, D.N., et al., The 2021 WHO Classification of Tumors of the Central Nervous System: a summary. Neuro Oncol, 2021. 23(8): p. 1231-1251.

5.           Ostrom, Q.T., et al., CBTRUS Statistical Report: Primary Brain and Other Central Nervous System Tumors Diagnosed in the United States in 2016-2020. Neuro Oncol, 2023. 25(12 Suppl 2): p. iv1-iv99.

6.           Salari, N., et al., Patients’ Survival with Astrocytoma After Treatment: a Systematic Review and Meta-analysis of Clinical Trial Studies. Indian J Surg Oncol, 2022. 13(2): p. 329-342.

7.           Nobusawa, S., et al., IDH1 mutations as molecular signature and predictive factor of secondary glioblastomas. Clin Cancer Res, 2009. 15(19): p. 6002-7.

8.           Helsedirektoratet, Diffuse gliomer hos voksne – handlingsprogram. 2024.

9.           Dietrich, J., Clinical presentation, diagnosis, and initial surgical management of high-grade gliomas. UpToDate, 2024.

10.        Wong, E.T. and J.K. Wu, Overview of the clinical features and diagnosis of brain tumors in adults. UpToDate, 2023.

11.        Bruce, J.N., et al., Astrocytoma Workup. Medscape, 2024.

12.        Helsedirektoratet, Hjernesvulster generelt (hos voksne) – handlingsprogram. 2024.

13.        Recht, L.D., M. van den Bent, and H.A. Shih, Treatment and prognosis of IDH-mutant astrocytomas in adults. UpToDate, 2024.

14.        Dietrich, J., V. Gondi, and M. Prafulchandra Mehta, Delayed complications of cranial irradiation. UpToDate, 2024.

15.        Mellinghoff, I.K., et al., Vorasidenib in IDH1- or IDH2-Mutant Low-Grade Glioma. N Engl J Med, 2023. 389(7): p. 589-601.

16.        van den Bent, M., Treatment and prognosis of IDH-mutant, 1p/19q-codeleted oligodendrogliomas in adults. UpToDate, 2024.